引言

在前三年的疫情风波下，各行各业都在受新冠病毒的暴击，每个行业都有不少企业在面临着破产、倒闭，也是这个突如其来的病毒，敲响了我们对医药研发的警钟，也激发了越来越多的企业去重视药物的研发。这三年来也陆续有疫苗、中和抗体以及小分子等药物在不断地出现，也抵挡不住病毒变异后的超强传播。各个国家都在为创新治疗开发做出努力，后期也出现了抗新冠小分子药物靶点，例如：3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶、RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。

新冠病毒生命周期中的三个靶点

病毒生命周期中最为重要的靶点：第一是入侵，第二是复制，第三是组装与释放。

入侵——新冠病毒 S 蛋白与宿主细胞 ACE2 氢键链接（分子对接）

新冠病毒通过空气传染被吸入上呼吸道后，附着于呼吸器官的细胞表面，接受病毒的细胞称之为”宿主细胞“，宿主细胞表面有一种ACE2（血管紧张素转化酶 2），它是新冠状病毒的主要结合受体。新冠病毒与 ACE2 对接后就进入了宿主细胞，这就是感染。

病毒 RNA 复制

病毒进入宿主细胞，首先要借助 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）进行自我复制。RNA 聚合酶作为复制机器的核心部件，是病毒得以大量繁衍的关键，因而是最重要的抗病毒药靶点之一。

核糖体移码 —— 病毒组装

病毒进入宿主细胞后，就要病毒指令核糖体制造病毒自己所需要的蛋白质，用来组装复制好了的 RNA，有了足够的新组装的病毒就能致使病人呼吸衰竭、死亡。这种新病毒可以溢出细胞去传染下一个细胞。

发展背景

在这个强大的疫情传播下，激发了很多医药企业加入创新药的研发行列。

2021 年Ⅰ类新药申请受理数量保持增长，申请受理数量同比 2020 年增长 68%，合计达到 1379 件。在2016-2021 期间合计受理新药（1649个）涉及的靶点有 520 个；其中新药靶点同质化严重，前 6% (30) 的靶点涉及 41%(681) 的新药，其中神经系统用药、免疫调节、感染类、消化系统用药，这四大领域相关靶点占比较大。其中新冠的靶点分为基于病毒的靶点和基于宿主的靶点，基于病毒的靶点分为结构蛋白质和非结构蛋白质，基于宿主的靶点包括血管紧张素 | 转换酶2（ACE2）受体、跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）、弗林/Furin等。

这个疫情几乎透支了我们整个医疗行业，不管是人力、物力、资金、器械还是医药，都严重地受到了冲击和损耗。在疫情期间，医药行业暴露出很大的问题，而在后疫情的时代，医药行业也在经历着大洗牌，出现了许多对抗新冠的创新药。

抗新冠靶点&药物

目前已上市的新冠治疗小分子药物的靶点仅有两个：RdRp靶点和3CL蛋白酶靶点。

RdRp靶点

阿兹夫定：

阿兹夫定是全国首个完全自主知识产权的新冠治疗药物。阿兹夫定在2022年7月获NMPA紧急附加条件批准用于新冠治疗，并于2022年8月10日正式列入《新型冠状病毒诊疗方案（第九版）》。

莫诺拉韦（利卓瑞/LAGEVRIO）：

2022年12月30日，由默沙东研制的新冠病毒诊疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名利卓瑞/LAGEVRIO）正式通过NMPA审批上市，目前暂未纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》中。

3CL蛋白酶靶点

奈玛特韦/利托那韦（Paxlovid）：

作为第一款被FDA授权用于治疗新冠的口服小分子药物，由辉瑞研发的Paxlovid对新冠感染的治疗效果已经得到了有效验证，也是唯一一款纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》的进口抗病毒药物。

新冠口服药物研究进展

全球已有7款新冠口服药上市，其中辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir和先声药业的先诺欣、君实生物的N116已在中国获批上市。

目前全球7款新冠口服药获批上市，8款药物处于临床川期（包括老药新用和ⅡⅢ期，其中1款药物获得紧急使用授权）。

礼来和Incyte的巴瑞替尼老药新用，用于需要补充氧的新冠患者，于2021年4月在日本上市，在美国获批EUA；

默沙东的莫奈拉韦最早于2021年1月在英国获批上市，随后在日本、竞拍地块数量创新高，美国(EUA)、中国获批上市；

辉瑞的PaxoⅵdIⅢ期数据显示疗效突出，已经获批美国EUA，2021年12月后分别在英国、欧洲、日本获批上市，2022年2月在中国获批上市；

盐野义ocova于2022年11月在日本获批上市；

国内研发进度最快的分别为真实生物的阿兹夫定于2022年7月获批上市，先声药业、经君实生物新冠口服药2023年1月29日获NMPA批准上市。开拓药业、众生药业等处于三期临床。

疫情时代已经过去，医药行业该如何发展？

很多人会很好奇，疫情时代已经过去，医药行业又该出现什么样的发展变化？医药人员又会在医药研究上做出哪些努力，将疫情中的研究成果运用下去？

疫苗

针对疟疾、单纯疱疹疾病：

德国的BioNTech陆续启动了针对疟疾、单纯疱疹的mRNA疫苗的1期临床试验。2022年12月23日，BioNTech宣布启动疟疾疫苗项目BNT165的1期临床试验后续BioNTech还将开展关于结核病疫苗的1期临床试验。

流感病毒：

22年11 月，BioNTech 和辉瑞公司开始了一种下一代 mRNA 疫苗的 1 期临床试验，该疫苗旨在同时预防奥密克戎 BA.4/BA.5 亚型和 4 种流感病毒。

生物医疗

CRISPR基因编辑疗法:

2023年，人们或将迎来第一款CRISPR基因编辑疗法exagagglogene autotemcel (exa-cel,CTX001).它是Vertex和CRISPR Therapeutics公司联合开发的，一款用于治疗镰状细胞病（SCD）、输血依赖性β-地中海贫血（TDT）的CRISPR基因编辑疗法。

阿尔茨海默病:

阿尔茨海默病目前全球只有两款AD药物获批上市，由卫材和Biogen联合开发的试验药物 Lecanemab 在 1,795 名早期 AD 受试者中达到了主要终点和所有次要终点，且安全性表现符合预期。

疫情时代下让越来越多人更加重视医药研发，也越来越多人在走向创新药开发的步伐。创新药的开发，作为一项具有“长周期、高风险、高回报”的冒险性活动，身上不仅承担着企业的重任，更是承担着社会的责任。

我们也要相信越来越多看似很严重的病，在医药行业的蓬勃发展下，也能逐一得到控制和解决。让生病的人买得起药、吃得起药，是每个医药行业人员的初衷。

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