治疗银屑病新靶向分子  点燃全球研发热情

TYK2是一种与JAK信号通路相关的酪氨酸激酶，通过调节体内细胞介导的炎症反应等过程发挥重要作用。TYK2的异常表达和信号通路的异常激活与多种自身免疫性疾病发病机制密切相关，如银屑病、风湿性关节炎、肠炎、狼疮等，国内外众多企业已展开布局。

2022年9月10日，BMS宣布FDA批准其TYK2抑制剂Sotyktu（deucravacitinib）成功上市，用于治疗成人中重度斑块型银屑病，这是全球首款上市的TYK2抑制剂。

分析师预测Sotyktu全球销售额到2028年将达到28亿美元，该靶点的成功点燃了全球研发热情。

TYK2变构抑制剂 提供银屑病潜在“best-in-class”疗法

近期让TYK2更为被乐道的则是去年底武田制药的巨额交易。

2022年12月13日，武田制药宣布将从Nimbus Therapeutics收购NDI-034858。

NDI-034858是Nimbus Therapeutics研发的一种TYK2变构抑制剂。在TYK2抑制剂中，TYK2变构抑制剂采用了一种新的药物设计策略，能够在不直接干预TYK2催化活性的情况下，通过改变蛋白质构象来达到抑制TYK2信号通路的目的。这种方法与传统的ATP竞争型JAK/TYK2抑制剂相比，具有更高的选择性和更好的安全性。

Nimbus Therapeutics以计算机辅助药物设计的方法进行了靶向选择，并在前期的动物实验中表现出良好的效果。

随后，Nimbus Therapeutics开展了多项人体临床试验，其中最新的一项是针对中重度银屑病患者的二期临床试验。数据显示，使用NDI-034858的患者在12周内皮损严重程度显著改善，达到了PASI-75的主要功效终点，至少有75%的病变面积得到改善。

此外，在其他终点指标上，包括体表面积、PASI-50和PASI90等指标上，使用NDI-034858的患者均表现出优异的效果。同时，该药物分子的安全性与其他TYK2变构抑制剂相一致，未见明显的不良反应或安全隐患。这表明NDI-034858具有良好的疗效和安全性，是一种值得进一步研究和开发的银屑病药物。

根据收购协议，武田将向Nimbus支付40亿美元的预付款，以及高达20亿美元的商业里程碑付款。这笔收购已于2023年2月8日完成。

武田总裁兼首席执行官Christophe Weber博士表示，将这种TYK2抑制剂添加到武田的后期产品线中，有可能显著扩大其的产品组合和患者影响。鉴于武田在免疫介导疾病（包括炎症性肠病）方面的强大背景，其有信心为这些患者提供潜在“best-in-class”疗法。

Nimbus首席执行官Jeb Keiper先生表示，Nimbus的TYK2别构抑制剂有可能成为多个疾病领域潜在“best-in-class”药物，拟议的收购凸显了Nimbus利用基于计算结构的药物设计和开发引擎发现和开发高价值研究药物的能力。

国内TYK2方面，诺诚健华的ICP-332、ICP-488和百济神州的BGB-23339也均进入了临床I期，其他企业也都逐渐入局，后续值得期待。

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