创新药的开发，尤其是首创新药的开发，由于最终能否成药的不确定性，往往明里暗里藏着诸多风险。正所谓“欲戴皇冠，必承其重”，也只有能够经得起这种不确定性风险反复淬炼的创新药公司，才能避免与别人争抢低垂的果实，去赢得皇冠上的明珠，最终进化为一家伟大的公司。

近期，康宁杰瑞发布公告，称其first in class（FIC）双特异性抗体KN046（PD-L1/CTLA-4）在一项针对鳞状非小细胞肺癌的III期研究由于OS未达成统计学显著性差异，暂未能够揭盲。此消息被解读为“KN046的III期开发失败”，也导致康宁杰瑞的市值在短短时间内就缩水了40%。

这种因为临床开发的“利空”消息导致股价一夜之间大幅下滑的事件，似乎在中国Biotech公司身上也越来越多见，也有了更多纳斯达克的味道。如果着眼于整个中国创新药产业，这其实是很正常的现象，也是整个行业更加成熟的体现。毕竟做创新药的玩家多了之后，无论是fast follow项目通过对外授权成功出海的成功案例变多，还是首创新药项目的临床开发失利消息增多，显然都是一个概率会增加的事情。我们对于中国新药项目失利的消息也应该能更加接纳，毕竟做me too临床失败的风险是极低的，但是前途呢？

再回到KN046这个FIC项目上，它此次公告的III期研究项目真如外界解读的是“已经失败”了吗？我们不妨用一些篇幅试着更加科学地理解一下这件事情，也体会一下创新药研发的风险。

首先交代一下试验背景，这项针对晚期不可切除或转移性鳞状非小细胞肺癌患者的III期研究主要评估KN046联合含铂化疗 vs. 安慰剂联合含铂化疗的安全性和疗效性，主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。康宁杰瑞曾在2022年3月宣布这项研究在第一次期中分析时达到了预设的PFS主要终点，并计划依此提交上市申请。业内由此也对该研究能够达到OS终点抱有较大期待，如果PFS获益能够转化成OS获益，KN046成功上市也就胜利在望了。

但是此次并没有等到“OS达到主要终点”这种毫无争议的研究成功消息，这个结果固然有些遗憾，但“暂未能够揭盲”是否就等于KN046的III期研究已经失败了呢？当下恐怕也不能直接下这样一个结论。从临床试验数据统计的角度简单理解的话，就是当前收集的患者死亡事件尚未实现试验组和对照组的OS曲线分开。这个结果也跟KN046-301研究启动时的背景有关，2019年时PD-(L)1药物并未大范围普及，因而康宁杰瑞未能充分考虑后线治疗对OS的干扰程度。值得一提的是，非小细胞肺癌包括多个PD-(L)1抗体在内的后线治疗选择增多，使得肺癌的mOS得到显著差异的难度提高了很多。不过，由于目前的随访时间是19个月，随着同时阻断PD-L1和CTLA-4靶点带来的OS增益逐渐显著，KN046组仍然存在逆袭的可能。独立数据监察委员会也没有建议研究终止，而是继续进行并进一步收集后续的OS数据直至最终OS分析。KN046这项在非小细胞肺癌中开展的III期研究的结果最终如何，大家不妨让子弹再飞一会儿。

退一万步讲，即便KN046在这项适应症上的III期研究失败了，也不代表KN046这个创新双抗失败了，毕竟强如K药、O药也不是每一项适应症都能开发成功，KN046在胰腺癌上的III期研究结果还可以再继续保持期待。这就是FIC项目会“让人欢喜让人忧”的地方。

如何降低散发创新的风险？

对于创新药的开发，既要有高创新性又要有高成功率通常很难两全，这中间是要有一个平衡，或者说能100%确保开发成功的创新药项目也就失去了创新的属性以及市场竞争力。像KN046这样一个高度创新的项目，其非小细胞肺癌III期研究的成败尚未定论，但对于行业已经可以算是“开发创新药有风险”的一个示例。大家都知道，生物医药领域的创新是散发的，如果是押宝于单个产品或单个技术的孤注一掷式创新，遭遇失败的时候往往也就是“灭顶之灾”，若能够建立组合创新策略，也会有更强的抗风险能力。

再以康宁杰瑞为例，KN046也是其整体组合式创新策略的一个构成。康宁杰瑞目前共有6款创新药产品进入临床阶段，除了已经通过外部合作成功开发上市的首创皮下注射PD-L1药物KN035外，KN046、KN026和JSKN003都是极具创新性且竞争力的产品。

KN046（erfonrilimab）也就是前文提到的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，可以同时阻断PD-L1和CTLA-4，并能靶向呈递至肿瘤微环境，从而有效降低非肿瘤组织的药物暴露。该产品面向的人群主要是重大肿瘤适应症患者以及PD-(L)1经治或响应不充分的患者。

KN046进度最快的适应症是针对鳞状非小细胞肺癌（III期KN046-301研究）和胰腺癌（III期KN046-303研究）。如果说非小细胞肺癌是肿瘤药企业的“兵家必争之地”，胰腺癌几乎相当于临床需求远未被满足的“荒芜之地”，一线治疗方案至今仍然为AG方案（吉西他滨+紫杉醇白蛋白）或FOLFIRINOX方案（奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸），生物靶向药临床研究在此领域取得的成功也是凤毛麟角。KN046的胰腺癌II期研究（KN046-IST-04）获得了不错的疗效数据，客观缓解率（ORR）较AG方案历史数据提高一倍（47.9% VS. 23.0%）。目前，KN046-303研究已按计划完成受试者入组，康宁杰瑞也预计于今年Q4分析和读出OS数据。

KN026（anbenitamab）是一款靶向HER2的双抗，可以同时阻断HER2的表位II和IV，发挥强大的抗肿瘤作用。目前，全球仅两款HER2双抗产品进入III期阶段，另一款为zanidatamab（百济神州/Jazz）。二者虽为同类竞品，但首发适应症有所不同，KN026率先出击一线HER2阳性乳腺癌和二线HER2阳性胃癌，而zanidatamab则先攻一线HER2阳性胃癌和后线HER2阳性胆道癌。

在一线HER2阳性乳腺癌中，KN026同样取得了积极的II期研究（KN026-201）结果。KN026组患者ORR高达76.4%，与“双妥”组合接近，且PFS超过了25个月，比“双妥”组合中国试验数据延长了8个月以上（非头对头）。近日，康宁杰瑞/石药已获批开展KN026头对头“双妥”组合的III期临床，值得期待。KN026联合化疗二线治疗HER2阳性胃癌的注册性III期临床（KN026-001）也正在顺利进行中。此外，KN026可与KN046联用产生协同效果，该组合的疗效已经在II期研究（KN026-203）中得到了验证。因此，KN026有望成为乳腺癌首款双抗或者胃癌首个生物靶向治疗二线方案。

JSKN003是康宁杰瑞在HER2赛道布局的一款双抗ADC产品。DS-8201目前在HER2 ADC赛道建立了碾压般的优势，所以康宁杰瑞在技术路线上选择了差异化打法。康宁杰瑞在2022年年报中提到，JSKN003对标的是DS-8201，已在多个药效学模型中显示出可比性，并且可以覆盖HER2高中低表达群体。另外，JSKN003采用了康宁杰瑞专有的一酶两步糖基定点偶联技术，相比于基于马来酰亚胺-迈克尔反应得到的偶联物，血清稳定性更高。

目前，JSKN003正在中国和澳大利亚开展I期临床试验，澳洲试验已爬坡至6.3mg/kg，现阶段的结果显示其安全性良好。康宁杰瑞计划通过小样本临床试验快速推进JSKN003的上市，力争今年年底启动其注册性临床。这条路如果真的走通了，也许康宁杰瑞会迎来“破圈”的新机会。

通过以上3款产品的介绍可以看到，康宁杰瑞在产品开发上并不是单点创新的思路，而是基于其生物药研发平台建立的组合创新策略，包括单域抗体、双抗、双抗ADC等药品技术形式和差异化适应症选择等。康宁杰瑞创始人徐霆博士曾在接受采访中表示：“康宁杰瑞要做有技术壁垒和真正满足临床需求的产品。正是基于这一初心，康宁杰瑞才能源源不断地产出创新产品。”

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