5月15日，华东医药宣布其小分子GLP-1 受体激动剂在美获批开展针对成人 2 型糖尿病的 I 期临床试验。

近期诺和诺德公布2023 Q1财报，诺和诺德司美格鲁肽药物总计销额约42.23亿美元，其中减肥药Wegovy销额约6.7亿美元，同比大涨225%。

5月5日，恒瑞GLP-1R/GIPR新药获批减重临床。

2月和4月，礼来替尔泊肽的中国减重III期和全球III期相继成功，有望今年获批，针对降糖的药物mounjaro放量显著，远超度拉糖肽和司美格鲁肽。

目前在降糖和减重领域GLP-1R靶向药已占据了半壁江山，同时GLP-1R、GCGR、GIPR、FGF21 双靶点和多靶点药物也纷纷入场。

 靶点简述 

• GLP-1

  胰高血糖素样肽-1 (Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是肠L细胞在营养消耗后释放的一种含30个氨基酸的肽激素。它存在于胰腺β细胞以及心脏、肾脏、肺、胃肠道和中枢神经和周围神经中。

   

  受体GLP-1R包含130个氨基酸长的细胞外结构域（ECD），该结构域结合GLP-1的C末端螺旋部分，启动了肽受体的相互作用。GLP-1的N末端部分与受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用，进而稳定GLP-1R的活性构象以触发细胞内信号激活。

   

  

  GLP-1肽激动剂与GLP-1R相互作用模式[2]

   

  胰腺β细胞中，GLP-1R激活后通过Gs蛋白促进cAMP的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。

   

  

  GLP-1/GLP-1R信号通路

   

  GLP-1能够增强葡萄糖诱导胰腺β细胞分泌胰岛素，促进β细胞新生，减少胰高血糖素分泌，延缓胃排空，促进饱腹感，增加外周葡萄糖处理。这些多重效应引起了人们对寻找长效GLP-1受体激动剂(GLP-1R)以治疗2型糖尿病的极大兴趣。

   

  GIPR

   

  葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)是由位于小肠近端的K细胞分泌的。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人类GIP分泌的有效刺激物。

  其受体GIPR属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族的B1亚家族，由胞外N端，7个跨膜结构域以及胞内C端构成。

  GIPR结合配体后，通过与Gsα结合，诱导腺苷酸环化酶活化，增加细胞质中的cAMP水平，随后cAMP产量的增加导致PKA的调节亚基从催化亚基中分离，然后转移到细胞核促进CREB磷酸化，导致GH表达增加和细胞增殖。

   

  

  GIPR介导的信号通路

   

  GCGR

   

  胰高血糖素受体（GCGR）也属于B类GPCRs家族的一员，在维持人类的葡萄糖稳态中起着关键作用。

   

  GCGR主要存在于肝脏。胰高血糖(Glucagon)激活GCGR在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。在体内，GCGR与配体结合主要通过激活Gs蛋白发挥作用。然而，越来越多的研究表明，GCGR还可以与其他类型的G蛋白，如Gi和Gq相互作用，发挥不同的生物学效应。

   

  活化的GCGR通过与异三聚体Gs结合，诱导腺苷酸环化酶激活，进而产生cAMP并激活蛋白激酶A (PKA)，促进肝糖原分解和糖异生增加，最终导致体内血糖升高。GCGR/胰高血糖素还激活了另一种信号通路，即通过耦合Gq增加第二信使IP3和Ca²⁺。

   

  

   

  FGF21

   

  成纤维细胞生长因子21（FGF21）与FGF19和FGF23一起是FGF超家族的内分泌成员。肝脏是FGF21产生的主要部位。此外，肝外组织，如白色和棕色脂肪组织和骨骼肌也表达FGF21。

   

  在2005年一项早期的研究报道中，FGF21被发现是一种有效的代谢调节因子。它的代谢活性包括刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。FGF21首次被提倡作为2型糖尿病的一种新型、有效的治疗策略。

   

  FGF21对靶细胞的作用需要FGFRs和β-Klotho，当两者结合时，FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，从而导致体重下降。

   

  但由于天然FGF21分子量小，易聚集及C端不稳定等特性，导致其半衰期短暂，体内生物利用度低，大规模工业生产困难，严重制约其成药性。

   

   竞争格局 

   

  上市产品

   

  在降糖市场，多款GLP-1R降糖药在国内及全球获批，是全球市场上除胰岛素外市场规模最大的降糖药，市场集中度持续提升。同时，周制剂产品对每日注射剂型的替代趋势愈发明显。

   

  

  已上市GLP-1R药物

   

  GLP-1R/GCGR

   

  

   

  GLP-1R/GIPR

   

  

   

  GIPR/GLP-1R/GCGR

   

  

   

  从市场情况来看，GLP-1R市场仍然是礼来和诺和诺德两大巨头的竞争，2022年礼来度拉糖肽销额74.4亿美元，而诺和诺德的司美格鲁肽降糖和减肥领域销额共109.42亿美元，实现反超。礼来替尔泊肽自去年上市放量显著，且随着后续8种适应症的扩展，有望超越度拉糖肽和司美格鲁肽。此外，从在研情况来看，多款在研降糖和减重药物也已表现出比较亮眼的数据。

   

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