激活机制

目前已经描述的 HER2 激活机制主要有三种：基因突变、基因扩增和过表达。

基因突变：是指 DNA 分子中碱基对的替换、插入、缺失，而引起的基因结构的改变。替换突变又称为点突变，包括无义突变、错义突变和同义突变；插入和缺失突变又称为移码突变。

基因扩增：基因拷贝数专一性增加。

过表达：基因编码产物显著增加的现象。

HER2 过表达由 HER2 突变、扩增或其它原因引起。

乳腺癌中，HER2 过表达通常与 HER2 扩增同时发生。

肺癌中，HER2 基因扩增与蛋白过表达之间没有显著相关性，HER2 基因突变也与 HER2 扩增水平升高无明显关联。

目前观点认为，HER2 扩增通常与 HER2 突变相互排斥。

检测方式

HER2 突变可用直接测序法（RT-PCR 或 ARMS-PCR）或者二代测序（NGS）；
HER2 扩增使用荧光原位杂交方法（FISH）或 NGS；
HER2 过表达使用免疫组化方法（IHC）。

  HER2靶点适应症  

HER2靶点药物发展历程——乳腺癌、胃癌等领域热门治疗靶点

目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、胆管癌、肺癌等等多种癌种中都可以查探到HER2的身影者。

HER2高表达在肺癌中的检出率约2.5%

乳腺癌检出率15%~25%

胃癌检出率约20%

胆管癌检出率约20%

卵巢癌检出率约27%

子宫内膜癌中检出率可以达到18%~80%

可以看到，针对HER2的不断药物开发，给肿瘤的攻克带来了巨大的希望。

  HER2药物的应用及研发情况  

目前，获得国内外药监部门批准的针对HER2 的靶向药主要有3 大类：

第一类是小分子酪氨酸激酶抑制剂，包括来那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和图卡替尼（Tucatinib）

第二类是大分子单克隆抗体，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和伊尼妥单抗

第三类是抗体药物偶联物，如恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）和维迪西妥单抗

这些靶向药的主要适应证为HER2 阳性的乳腺癌和胃癌。抗HER2 突变的其他药物及适应证的临床研究也在进行之中。

  HER2靶点药物  
 

HER2靶向治疗尤其是治疗性抗体是肿瘤的热门领域，包括单抗、双抗、ADC和小分子抑制剂等，目前靶向HER2治疗的药物获批的超过15种。

罗氏制药的曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向药物；

GSK/诺华的拉帕替尼是全球第一个获批上市的HER2小分子靶向抑制剂药物；

罗氏制药的恩美曲妥珠单抗是全球第一个获批上市的HER2靶向ADC药物。

在美国，基于CLEOPATRA的试验结果：

一线HER2+MBC的标准治疗是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗和多西他赛联合治疗；

二线选择是基于DESTINY-Breast03的DS8201。

二线以外的治疗方案包括lapatinib+卡培他滨或曲妥珠单抗联合单药化疗等。