前  言  

2019年12月，国际糖尿病联合会发布第9版《全球糖尿病地图》。

据统计，全球范围内共有约4.63亿糖尿病患者，绝大多数为2型糖尿病患者。2019年我国糖尿病患者约为1.16亿人，其中成年人糖尿病患病率12.8%，预计到2040年我国糖尿病患者数量将达到1.5亿人。

另外，我国糖尿病未诊断率也远远超过发达国家（美国36.4%、欧洲37.9%）达63.3%，并高于世界平均水平（50.1%）。

目前我国糖尿病防治工作还存在很大的提升空间，降糖药市场潜力较大。

  什么是GLP-1？

GLP-1即胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1），是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，其受体的激动剂（GLP-1RA）属于肠促胰素类药物。

由于GLP-1具有调节血糖、保护胰岛β细胞、降低体重、抗炎降脂降压、保护心血管等多重生理作用，同时能够智能化降糖，可以弥补胰岛素和普通口服降糖药的缺陷，避免低血糖的发生。

GLP-1发挥作用依赖于其受体——GLP-1R。在胰腺α细胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β细胞中，GLP-1可促进胰岛素的分泌，二者共同降低血糖，这使得GLP-1R成为治疗糖尿病的重要靶点之一。

  GLP-1RAs作用机制  

糖尿病已经成为威胁人类生命健康的最大危害之一，以2型糖尿病（T2D）为主。我们都知道，糖尿病最典型的特征就是血糖的异常升高。

胰岛素（Insulin）是人体中天然的降血糖物质，而胰高血糖素（Glucagon）则是升血糖物质，二者相互制衡，调控体内血糖的平衡，当这种平衡被打破，则会出现高血糖。

当然，事实远非这么简单，参与血糖调控的因素千千万，今天我们要介绍的是胰高血糖素样肽1（GLP-1），它的发现开辟了糖尿病治疗的一条大道。

GLP-1RAs可通过多种机制作用于多个器官来达到降血糖、减体重、心血管获益、肾脏保护等生物学作用。

降糖作用主要表现在：

1、刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌；

2、减少肝糖原分解，抑制内源性葡萄糖生成；

3、抑制食欲，增强饱腹感；延缓胃排空；

4、改善β细胞功能；

5、增强胰岛素敏感性。

在2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）治疗中，FDA和EMA均将GLP-1RAs列为在口服降糖药物或基础胰岛素治疗效果不佳时联合治疗的选择。

《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）将其列为可用于二线治疗的药物。

除了T2DM，GLP-1RAs也被考虑用于治疗其它生活方式引起的疾病，例如糖尿病前期（Prediabetes）、肥胖症（Obesity）、肝脏疾病（例如非酒精性脂肪性肝炎，NASH）、神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases）等。

  GLP-1靶点优势    

1、GLP-1具有与胰岛素类似降糖功效，而GLP-1是以血糖依赖的形式降糖的，因此发生低血糖的风险极低。大多数2型糖尿病患者是肥胖患者，在胰岛素注射治疗中伴随的体重进一步增加，会加剧患者机体代谢紊乱以及糖尿病相关并发症，而导致的死亡风。而GLP-1不仅没有胰岛素治疗伴随的增加体重的副作用，还有减肥功效。

2、GLP-1具有心血管保护功能，心血管获益为长期GLP-1治疗提供了卓越的临床依从性，这是胰岛素和其他口服降糖药所不具备的优势。

3、GLP-1RA独特的葡萄糖浓度依赖降糖机制使其发生低血糖的风险较低。临床研究发现利拉鲁肽和司美格鲁肽的低血糖风险均极低。

4、GLP-1RA可以带来心血管、血压、血脂、体重方面的改善，特别是在多项心血管结局研究（CardiovascularOutcomesTrials,CVOT）中，利拉鲁肽和度拉糖肽表现出的良好心血管获益。

  目前上市药品  

从2005年首个GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）艾塞那肽获得FDA批准到口服司美格鲁肽上市，GLP-1受体激动剂已经经过了数次迭代。如今全球已有超过10款上市。

GLP-1RA已成为全球最畅销降糖药，市场份额仅次于胰岛素，正在加速实现胰岛素市场替代。而在中国，由于GLP-1RA短期内受市场认知度不足和费用较高影响，占比还较低，潜力更大。

随着GLP-1类药物在指南中的地位不断提高以及医保支付力度加强，已有6款GLP-1RA被纳入医保目录，中国GLP-1药物市场份额将会快速提升。

目前，全球共有8款单独使用的GLP-1R激动剂获批上市，主要用于治疗糖尿病和肥胖。

其中有2款来自中国，一个是豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一个是仁会生物的贝那鲁肽（Beinaglutide），分别于2019年和2016年在国内获批上市。

这些激动剂大致可分为两类，一类是GLP-1衍生物，包括贝那鲁肽（Beinaglutide）、利拉鲁肽（Lilaglutide）、阿必鲁肽（Albiglutide）、司美格鲁肽（Semaglutide）和杜拉鲁肽（Dulaglutide），另一类是艾塞那肽衍生物，包括利司那肽（Lixisenatide）和聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）。

短期来看，国内GLP-1受体激动剂类药物的市场空间有限。但作为降糖药物的重要研发方向，抢占市场先机很重要。

目前，国内已有多家在申请利拉鲁肽上市,杭州九源基因司美格鲁肽的研发已经到临床III期。

  总 结  

目前，全球GLP-1受体激动剂研发适应症已从2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病及糖尿病并发症等诸多领域。

随着三代胰岛素专利的相继到期，生物类似药竞争或将导致胰岛素市场份额下降，GLP-1有望成为糖尿病市场的未来主力之一。